马来酸氟吡汀原料及缓释片

一、基本信息
       药品名称:马来酸氟吡汀
       英文名:Flupirtine maleate
       商品名:Trancolong
       结构式:
                
       注册类别:化药5类
       剂型:缓释片
       规格:400mg/片(其中速释部分100mg,缓释部分300mg)
       适应症:用于急性和慢性疼痛,如肌肉痉挛导致的疼痛。
       临床优势:马来酸氟吡汀为选择性神经元钾通道开放剂,是一种作用于中枢神经系统的非阿片类镇痛药,不产生依赖性和耐药性,长期服药对胃肠道副作用远低于甾体类药物。缓释片包含速释与缓释部分,既可保证起效迅速,又可维持长时间的止痛效果,能有效缓解多种急慢性疼痛,包括:急慢性腰痛、急慢性肌肉骨骼疼痛、骨质疏松相关疼痛、癌痛、偏头痛、紧张型头痛等,镇痛疗效优于安慰剂,与临床常用止痛药(例如曲马多、双氯芬酸钠等)相比,镇痛疗效相当,但舒缓肌肉紧张、恢复关节活动效果更好,且不良反应与安慰剂组相当、优于临床常用镇痛药物,长期服用亦安全,不产生成瘾性和耐药性。
       用法用量:每日1次,每次1片,整片吞服。疗程可根据个体情况遵医嘱,需要长期服用时需定期检测肝酶水平,以防发生肝损害。
       年龄超过65岁的患者和肾功能不全的患者应从每日1次、每次1/2片开始服用,可根据疼痛程度及对本品的耐受情况,适当增量至每日1片。
       肾功能不全患者每日最大剂量不应超过400 mg(1片),如增加剂量需进行相关医疗监测。低白蛋白血症的患者不适合使用本品进行治疗。
       上市情况 :马来酸氟吡汀是德国AWD. Pharma公司研制的一种具有肌肉松弛作用的止痛药,作用机理不同于阿片类与非甾体抗炎药。马来酸氟吡汀胶囊(100mg, Katadolon®,科达得龙®)于1986年在德国上市,到目前为止马来酸氟吡汀获批用于治疗各种急慢性疼痛,包括肌张力增高疼痛、关节疾病例如骨关节炎导致的疼痛、紧张型头痛、癌痛、痛经、骨伤科/整形外科术后或损伤后疼痛等,已在意大利、俄罗斯、巴西、印度等多个国家批准上市。我国于2006年9月批准马来酸氟吡汀胶囊进口,目前国内马来酸氟吡汀制剂仅有科达得龙上市。 
       2006年德国批准马来酸氟吡汀缓释片(400 mg,Trancolong®)上市,用于治疗成年人的急性和慢性疼痛,如姿势肌和运动肌的疼痛性肌肉痉挛。
       目前国内暂无该品种的申报信息。
二、项目研究概况
       1、原料药研究:本制剂所用原料药由本单位合成,对药物晶型与工艺杂质均进行细致研究,质量优于国内其他原料厂家。
       2、制剂研究:缓释片含速释部分颗粒采用湿法制粒工艺,缓释部分采用流化床包缓释衣膜,将两部分颗粒混合压片即得;所用设备均为常规制剂设备。对制剂工艺进行了详尽的研究,分别确定了速释颗粒与缓释颗粒制备关键工艺参数,以及中间体的质量标准。
       3、质量研究:原料长期、加速3月考察,药物稳定性良好,有关物质均低于0.1%。制剂质量研究中,自制缓释片与原研制剂进行了4种介质中的释放度曲线比较,相似因子均大于55;并与原研产品进行了质量对比研究,其中制剂中杂质的个数和限度均与原研产品相近。
三、知识产权概况
       化合物专利为已失效,国内无缓释片制剂专利。
四、立题依据
       疼痛是常见疾病,为多种疾病的症状,它使患者感受痛苦,还可引起生理功能紊乱,而某些长期的剧烈疼痛,对机体是一种难以忍受的折磨。急性疼痛常发生在组织损伤时,与化学、机械或热刺激引起;包括手术后、创伤后疼痛、烧伤和各种内外科急症,如心肌梗塞、急性胰腺炎、肾绞痛、急性阑尾炎和急性肠梗阻等出现的急性疼痛等。慢性疼痛为持续性疼痛,主要体现为慢性炎症疼痛(如关节炎)或神经性疼痛。其中神经性疼痛包括带状疱疹神经痛、三叉神经痛、背痛、周围神经病变,也与糖尿病、放疗或化疗等有关。
       全世界人口三分之一以上遭受着持续或反复发作的疼痛折磨。12年,英国的一项调查结果显示,约40%年龄在25岁以上的公民每天经受不同程度的疼痛折磨,其中,25~35岁者为30%,而75岁以上者高达60%以上。澳大利亚社区流行病学研究表明,大约有18%的居民遭受持续性疼痛(最近6个月中有3个月呈持续疼痛)。在美国,有一半看医生的人是因为疼痛。在我国,患有骨骼、骨肉疼痛症状的患者占全国总人口的18%,其发病率高达20%,患者群体约有2亿多人。
       常见的止痛药有以下几类:
       非甾体内抗炎药(Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs,NSAIDs):NSAIDs的药理作用机制主要是通过抑制环氧化酶(COX),减少炎性价质前列腺素的生成,产生抗炎、镇痛、解热的作用。止痛作用比较弱,没有成瘾性,使用广泛,疗效确切,常用于一般性疼痛。代表药物有阿司匹林、布洛芬、消炎痛等。但是,NSAIDs也存在较大的副作用,包括胃肠道不适、心脏毒性等。2004年10月,美国食物药品管理局(FDA)对非选择性COX-2抑制剂的心脏和消化道危险提出警告。而长期服用布洛芬的患者心肌梗死的危险性增加24%,服用萘普生者增加27%,服用双氯芬酸者增加55%。
        阿片类止痛药:阿片类物质是从阿片中提取的生物碱及体内外的衍生物,与中枢特异性受体相结合,以吗啡、杜冷丁等药物为代表,止痛作用强,但连续使用1~2周时便会产生依赖性,其使用受到严格管制,仅用于疼痛原因明确的急性剧烈疼痛的短期使用或晚期癌性重度疼痛。阿片类药物一般通过注射给药,临床应用时个体差异性大,不同患者肌注标准剂量的阿片类药物后最大血药峰浓度差值可达5倍,呼吸抑制的发生率也较高。此外,此类药物在使用过程中存在多种禁忌证,使得其临床应用受到很大程度的限制。
       非阿片类中枢性止痛药:以曲马多为代表药物,虽也可与阿片受体结合,其亲和力较弱,镇痛效果显著而成瘾性低,广泛用于中度和严重急慢性疼痛和疼痛手术及外科手术、手术后止痛等。但曲马多滥用成瘾的问题在中国比较严重,长期大剂量服用可致中枢神经兴奋、呼吸抑制,产生耐受性和成瘾性。2008年1月1日,中国将盐酸曲马多作为精神药品进行管制。
       解痉止痛药:常用药物如阿托品、颠茄、山莨菪碱等,均可以迅速解除痉挛,减轻疼痛。主要用于治疗多种平滑肌的痉挛性疼痛,比如胃肠道、胆道、泌尿道的绞痛等。但该类药物还具有散大瞳孔使眼压升高的副作用,同时还具有抑制汁腺分泌、加速心跳等不良反应,对患有心脏的患者不利。
       从临床角度而言,理想的止痛药物应具备的特点包括:1)强效镇痛作用,2)给药方式无创、方便、起效快,3)用药间隔时间长,4)峰谷比低,血药浓度稳定,5)代谢完全,代谢产物无毒性作用,6)不良反应少,程度轻。而上述常见止痛药物均因其自身的特点而被特定地用于某一个或几个领域,可缓解的疼痛病症也不尽相同,同时也都存在着其不可避免的缺点及局限性。因此,开发一种个体差异性低、口服给药吸收良好、迅速起效、可持续给药和副作用低的止痛药,对于满足患者需求和提高临床治疗质量,具有良好的潜在价值。
        氟吡汀是一种新型的的中枢非阿片类止痛药,其作用机制是一种选择性神经元钾通道开放剂,具有止痛,肌肉松弛和神经保护三重功效。不同于阿片类中枢性镇痛药,与阿片受体无亲和性,不存在依赖性及呼吸抑制作用,又不抑制前列腺素的合成,胃肠道反应轻微,副作用少而且轻微,具有良好的耐受性,无药物依赖性,适合长期应用;尤其有益于呼吸道疾病、肺部疾病的患者止痛,避免了阿片类药物的呼吸抑制副作用。镇痛作用约为吗啡的一半,为可待因的2倍,镇痛效果显著;其口服吸收迅速,生物利用度达90%。氟吡汀主要在肝脏代谢,代谢产物1通过水解尿烷结构和胺的乙酰化形成,镇痛活性为氟吡汀的20~30%,代谢物2通过对p-氟苯甲基残余物氧化分离和与来自甘氨酸的p-苯甲酸结合形成,无生物活性。马来酸氟吡汀作为一种新型的作用于中枢神经系统的非阿片类镇痛药,无成瘾性,也无耐药性。与传统镇痛药相比较,马来酸氟吡汀在有效性,安全性,成瘾性以及耐受性等方面具有优势。
五、申报进度
        2014年6月CFDA受理本品,受理号:CXHL1301097苏、CXHL1301098苏,于2015年11月批准临床。
六、合作方式
       临床批件转让
七、联系方式
       李先生:liwh06@gmail.com   021-34304233
       秦先生:qingjihong@sina.com