双氯芬酸依泊胺原料及凝胶

一、基本信息
       药品名称:双氯芬酸依泊胺
       英文名:Diclofenac epolamine
       商品名:Effigel 
       结构式:
                  
       注册类别:化药3.1类
       剂型:凝胶剂
       规格:20g:0.2g(以双氯芬酸钠计)
       适应症:用于缓解肌肉、软组织和关节的轻中度疼痛。如:缓解由肌肉、软组织的扭伤、拉伤、挫伤、劳损、腰背部损伤等引起的疼痛以及关节疼痛等。
       用法用量:外用。按痛处面积大小确定使用剂量。通常每次使用本品约3-5厘米或更多,轻轻揉搓使本品渗透皮肤,一日2-3次。12岁以下儿童用量请咨询医师或药师。
      上市情况:双氯芬酸依泊胺凝胶剂、贴剂已在瑞士、意大利、法国等多个国家上市。双氯芬酸依泊胺贴剂2007年2月在FDA上市。目前国内没有该产品上市,按照《药品注册管理办法》注册分类要求,本品为化药3.1类,是属于已在国外上市销售但未在国内上市销售的制剂。
二、项目研究概况
      1、原料药工艺:以双氯芬酸为起始原料,摩尔收率超过90%,每批原料药生产规模5-10公斤,目前已生产多批。工艺和产品质量稳定,原辅料单耗不超过1000元/公斤,原料药纯度99.9%。合成工艺非常简便。
      工艺杂质研究充分,原料药与工艺杂质都进行了完整的结构确证。
      2、晶型研究:对原料药晶型进行了充分研究,确定与原研品的晶型一致。
      3、制剂研究:以市售品为参照,通过透皮吸收实验以累积透过量为主要考察指标进行处方筛选,优选出最佳处方。按照最佳处方制备的三批小试样品和三品中试样品质量稳定。
      通过体内动物药代动力学实验证明自制样品与市售品体内药代行为相同,生物等效。
      4、质量研究:质量对比研究证明自制品与市售品质量相当,有关物质个数与含量均小于市售品。
三、 知识产权概况
       本项目没有专利障碍,本公司开发的工艺保证不侵犯他人专利。
四、立题依据
       在风湿性疾病中,骨关节炎(OA)和类风湿关节炎(RA)是常见的关节疾病,严重影响人们的健康和生活。随着人均寿命的延长、社会的老龄化,关节炎的发病率呈逐年上升的趋势。因此,早期诊断与合理治疗可降低这类常见慢性疾病对人们健康的威胁。镇痛是当今关节炎的基本对症治疗措施。缓解疼痛的方法很多,药物镇痛被公认为是一种简便、快速、有效的方法。在众多的镇痛药物中,非甾体类抗炎药(NSAID)兼有解热、镇痛和抗炎的作用,在治疗OA、RA和软组织损伤引起的疼痛,以及由此产生的炎性病变中占有重要地位。
       与很多对照药物相比,双氯芬酸抗炎镇痛效果肯定,治疗RA和OA的疗效显著。双氯芬酸为苯乙酸类衍生物,化学名为二氯苯胺苯乙酸,具有抗炎、镇痛、解热作用,是非甾体类抗炎药的代表药物之一。在已上市的双氯芬酸系列盐类中,双氯芬酸依泊胺具有独特的理化性质和良好的生物药剂学性质。双氯芬酸依泊胺水溶性最好,溶出速度快,具有表面活性以及较为合适的亲水亲油平衡值。上述理化性质对药物的经皮吸收非常有利,双氯芬酸依泊胺适合制备经皮吸收制剂。
       双氯芬酸依泊胺具有良好的皮肤渗透性,而且凝胶处方中加入两亲性脂肪族化合物,形成混合胶束,促进了药物的透皮吸收,活性成分吸收更快,可以在靶组织中较快达到有效治疗浓度,缩短起效时间;凝胶制剂全身吸收有限,可以避免首过效应,减轻胃肠道刺激性,使用安全。因此双氯芬酸依泊胺凝胶是缓解肌肉、软组织和关节的轻中度疼痛的理想药物。
       Mahler P等比较新型双氯芬酸依泊胺卵磷脂凝胶和双氯芬酸依泊胺凝胶(无卵磷脂)治疗轻中度风湿病(1级踝关节、膝关节和肌肉损伤)的疗效,开展多中心双盲对照临床试验。100名病人纳入并随机安排到双氯芬酸依泊胺卵磷脂凝胶组(n = 52)和双氯芬酸依泊胺凝胶组(n = 48)。为进行疗效和安全性分析,首要变量为根据VAS视觉模拟评分法测定的活动痛分值。治疗前3天,每组均记录疼痛值有显著的组内下降,但DHEP卵磷脂凝胶组下降的绝对值显著大于DHEP凝胶组 (p = 0.025)。
      Spacca G.等使用双氯芬酸依泊胺卵磷脂凝胶对肩周炎和肱骨外上髁炎患者进行多中心随机双盲安慰剂对照临床试验。158例随机分组使用DHEP凝胶或安慰剂进行为期10天的治疗(疼痛区域使用,每日3次)。疗效评定标准是采用专项标准运动视觉模拟评分法(VAS),服用解救药扑热息痛和臂、肩、手伤痛情况(DASH)问卷进行疼痛测量。VAS评分显示DHEP凝胶具有较高的抗炎活性。第3天,DHEP凝胶组和安慰剂组疼痛分别降至-20.1 +/- 20.2 和 -9.9 +/- 12.7 mm(p < 0.001)。第6天,DHEP凝胶组疼痛降至-33.2 +/- 26.1 mm,而安慰剂组只有-21.2 +/- 18.8 mm (p < 0.001)。DASH问卷平均变化显示,DHEP凝胶组在改善病人舒适度,降低从事风湿病严重损害活动的困难度方面比安慰剂组更有效,但两种治疗在解救医疗成本方面未见差异。结果表明,DHEP凝胶对肩周炎和肱骨外上髁炎患者而言是一种有效的抗炎外用制剂。这进一步说明使用非甾体抗炎药外用制剂可以作为治疗局部肌肉骨骼疾病的理想方法。
       Fioravanti A等比较研究新药双氯芬酸依泊胺卵磷脂凝胶(DHEP卵磷脂凝胶,含1.3%DHEP和2.4%卵磷脂)与双氯芬酸依泊胺凝胶(DHEP凝胶)治疗围关节和非关节炎症的疗效及耐受性。结果显示自发痛记录显示两组疼痛分值均有所下降,且DHEP卵磷脂凝胶组下降更显著,第5天至第8天时达到统计学上的显著差异。在疗效和安全性方面,2组病人中70%的认为是好或优秀。
五、申报进度
      2014年10月CFDA受理本品,受理号:CXHL1400679苏、CXHL1400680苏,于2016年3月批准临床,国内排名第2。
六、合作方式
      1、技术转让,包括原料药和制剂工艺、样品和杂质;
      2、临床批件或生产批文合作事项,面谈。
七、联系方式
       李先生:liwh06@gmail.com   021-34304233
       秦先生:qingjihong@sina.com